Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika最新文献

{"title":"Adaptive reactions of human embryo lung fibroblasts (HELF) to a fullerene derivative modified with 3-benzothienylalanine residues","authors":"С. В. Костюк, Е. М. Малиновская, Е. С. Ершова, Л. В. Каменева, Е.А. Савинова, С.Э. Костюк, Т.А. Салимова, А.В. Жиленков, О.А. Краевая, П.А. Трошин, В. Л. Ижевская, С. И. Куцев, Н. Н. Вейко","doi":"10.25557/2073-7998.2024.01.3-18","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.01.3-18","url":null,"abstract":"Исследовано влияние производного фуллерена с пятью присоединенными остатками 3-бензотиенилаланина и одним атомом водорода (Ф1) на функционирование фибробластов легких эмбриона человека (ФЛЭЧ). Показали, что Ф1 в течение 24 часов проникает в цитоплазму большинства клеток в популяции. Для исследования воздействия Ф1 на ФЛЭЧ выбраны две концентрации: 18,3 нг/мл, входящая в диапазон нетоксичных концентраций, и концентрация, близкая к повреждающей – 28 µг/мл, и три времени инкубации клеток с соединениями – 1, 3 и 24 часа. Обнаружили, что через 24 часа в присутствии низких концентраций Ф1 снижается уровень активных форм кислорода (АФК) в клетках, что обусловлено повышением экспрессии гена NRF2 и увеличением его функциональной активности. Соединение Ф1 в концентрации, близкой к токсичной, вызывает в культивируемых ФЛЭЧ повышение уровня экспрессии гена и белка NOX4, что приводит к синтезу АФК в клетках, к окислительным модификациям и двунитевым разрывам ДНК ядер клеток через 24 часа инкубации. Не обнаружено влияния Ф1 на уровень экспрессии гена и белка BRCA1 что, вероятно, способствует образованию в клетках и поддержанию на высоком уровне двунитевых разрывов ДНК через 24 часа инкубации. Повышение экспрессии антиапоптотических генов в ФЛЭЧ через 24 часа культивирования с Ф1 может способствовать выживанию клеток с поврежденной ДНК.\u0000 We investigated the effort of fullerene derivative with five attached residues of 3-benzothienylalanine and one hydrogen atom (F1) on the functioning of the human embryonic lung fibroblasts (HELF). It was shown that F1 penetrates the cytoplasm of most cells in the population within 24 hours. To study the effect of F1 on HELF, two concentrations were selected: 18.3 ng/ml, which is in the range of non–toxic concentrations and a concentration close to damaging – 28 µg/ml and three incubation times of cells with compounds – 1, 3 and 24 hours. It was found that after 24 hours in the presence of low concentrations of F1, the level of ROS in cells decreases, which is due to an increase in the expression of the NRF2 gene and an increase in its functional activity. The F1 compound in a concentration close to toxic causes an increase in the expression level of the NOX4 gene and protein in cultured HELF, which leads to the synthesis of ROS in cells and oxidative modifications, and double-stranded DNA breaks of cell nuclei after 24 hours of incubations. There was no effect of F1 on the expression level of the BRCA1 gene and protein, which probably contributes to the formation of double-stranded DNA breaks in cells and maintenance at a high level after 24 hours of incubation. An increase in the expression of anti-apoptotic genes in HELF after 24 hours of cultivation with F1 may contribute to the survival of cells with damaged DNA.","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"50 6","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2024-02-27","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"140427634","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

{"title":"The structure of the gene pool of the Tuvan tribal group Mongush according to data on Y-chromosome polymorphism","authors":"Л. Д. Дамба, В. Ю. Пылёв, Г.Ю. Пономарёв, Е. В. Балановская","doi":"10.25557/2073-7998.2024.01.40-51","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.01.40-51","url":null,"abstract":"В дискуссиях о происхождении наиболее многочисленной родовой группы тувинцев монгуш (57 тыс. чел.) преобладают две альтернативные гипотезы. Монгольская версия возводит их этногенез к монголам (или к пришлому населению из Центральной Азии). Тюркская гипотеза связывает их происхождение с местным автохтонным населением, перешедшим на тюркский язык. Цель данной работы по детальной структуре Y-хромосомы в увеличенной выборке изучить генофонд двух подгрупп монгуш (центральных и западных), определить степень их генетического сходства между собой, с генофондами других тувинских родов, популяций Южной Сибири и Монголии. Геногеографический анализ 187 представителей 4 родовых групп тувинцев (монгуш, ооржак, хертек, сат) по панели 60 SNP-маркеров Y-хромосомы включил создание карт распространения наиболее информативных гаплогрупп Y-хромосомы; расчет генетических расстояний между родами тувинцев и народонаселением Южной Сибири и Монголии; создание карт генетических расстояний от каждой родовой группы тувинцев. В генофондах 4 тувинских родов выявлено 13 информативных гаплогрупп Y-хромосомы: «северо-евразийских» N, Q; «западноевразийской» R1a; «восточно-евразийских» С2, D, O; «прочих» R2a, R1b, J2. Во всех родовых группах и «западно-евразийские», и «восточно-евразийские» гаплогруппы не превышают 13-20% генофонда. «Северо-евразийские» гаплогруппы составляют основную часть (60-68%) генофондов всех родов, но в разных пропорциях. Гаплогруппа N максимальна представлена у ооржак (2/3 генофонда), 42% – у монгуш и 1/3 генофонда – у родов сат и хертек. Обратная тенденция у гаплогруппы Q: 30% генофондов у сат и хертек, 16% у монгуш, 7% у ооржак. В генетическом пространстве Южной Сибири выявлены тувинско-тофаларский, алтайский и хакасский кластеры, демонстрирующие три предковых источника генофонда региона. Картографический атлас выявил сходство западных и центральных монгуш с другими тувинскими родами, указывающее на единство происхождения четырех тувинских родовых групп. Преобладание в генофондах обеих групп монгуш «североевразийских» гаплогрупп N и Q подтверждает гипотезу их формирования на самодийско-кетском пласте (VI-III тыс. лет до н.э.) и «тюркскую» гипотезу этногенеза с крайне слабым влиянием монголоязычного компонента на тувинский этнос.\u0000 n discussions about the origin of the largest tribal group of Tuvans, the Mongush (57 thousand people), two alternative hypotheses prevail. The «Mongolian» version traces their ethnogenesis back to the Mongols (or to the newcomer population from Central Asia). The «Turkic» hypothesis connects their origin with the local autochthonous population who switched to the Turkic language. The purpose of this work is to study the gene pool of two subgroups of the Mongush (central and western) using the detailed structure of the Y-chromosome and an enlarged sample, to determine the degree of their genetic similarity to each other, with the gene pools of other Tuvan tribal groups, populations of Southern Siberia and Mongolia. Genogeographic","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"269 4","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2024-02-27","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"140427792","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

{"title":"Study of the influence of androgen receptor gene CAG polymorphism and the parental origin of the additional X chromosome on clinical and laboratory parameters in adolescents with Klinefelter syndrome","authors":"Д.А. Беспалюк, И.С. Чугунов, В. Б. Черных, Н.В. Опарина, А.А. Степанова, О.А. Щагина, М.А. Карева, В. А. Петеркова","doi":"10.25557/2073-7998.2024.01.26-39","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.01.26-39","url":null,"abstract":"Введение. Синдром Клайнфельтера (СК) – аномалия половых хромосом, характеризующаяся высокой распространенностью в различных популяциях, гипергонадотропным гипогонадизмом и мужским бесплодием, выраженной клинической вариабельностью симптомов и часто поздней диагностикой. Причины фенотипической вариабельности СК, в том числе роль генетических, эпигенетических и средовых факторов, до сих пор недостаточно изучены. Цель: исследование влияния CAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора (AR) и родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинико-лабораторные показатели у пациентов с СК. Методы. Обследованы 34 пациента с СК от 5 до 18 лет, имеющие кариотипы 47,XXY (n=32); 48,XXYY (n=1) и mos 47,ХХY[22]/46,XY[8] (n=1). Два пациента являлись монозиготными близнецами, остальные не были родственниками. Родительское происхождение Х-хромосом определяли путём генотипирования пациентов и родителей по (CAG)n-полиморфному локусу гена AR и (GAAA)n полиморфному локусу, расположенному вблизи гена RP2. Влияние родительского происхождения дополнительной хромосомы Х и количества CAG-повторов на клинико-лабораторные показатели оценено у 22 подростков с кариотипом 47,ХХY, достигших стадии полового развития по Таннеру ≥2, не получавших заместительную терапию препаратами тестостерона на момент обследования. Результаты. Количество CAG-повторов в гене AR у пациентов с СК варьировало от 16 до 27, 22 аллеля (32,4%) содержали 20 или 21 повтор. По числу CAG-повторов группа из 22 подростков с СК была разделена на 3 подгруппы: носители «коротких» аллелей ((CAG)n ≤19; 6 пациентов), «средних» аллелей ((CAG)n=20–25; 12 пациентов) и «длинных» аллелей ((CAG)n ≥26; 4 пациента). Сравнительный анализ данных антропометрии (SDS роста и ИМТ, ΔSDS сегментов тела) не выявил статистически значимых различий между подгруппами. В группе носителей «длинных» аллелей отмечены более высокие уровни тестостерона и инсулина, больший объем тестикул по сравнению с носителями «средних» и «коротких» аллелей. По уровням гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), показателям метаболического профиля (ХС общего, ЛПНП, ЛПВП, ТГ), исследуемые группы также не различались. Родительское происхождение дополнительной Х-хромосомы установлено у 33 пациентов, из них у 22 (67%) выявлено материнское происхождение (Хm), у 11 (33%) – отцовское (Хр). Анализ влияния происхождения хромосомы Х на показатели антропометрии, гормонального и липидного профиля у отобранных для исследования 22 подростков (из них 15 с дополнительной Хm, 7 с дополнительной Хр) не выявил статистически значимых различий между подгруппами. Таким образом, существенного влияния родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинические и гормонально-метаболические показатели в исследованной выборке пациентов с СК не выявлено.\u0000 Introduction. Klinefelter syndrome (KS) is a sex chromosome abnormality characterized by high prevalence in various populations, hypergonadotropic hypogonadism, male infertility, pronounced clinical variability of symptoms and c","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"35 10","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2024-02-27","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"140425741","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

{"title":"Study of a rare variant of the CFTR c.1329_1350del gene in a homozygous state in a child with cystic fibrosis using functional tests","authors":"Елена Ивановна Кондратьева, М.Г. Краснова, Ю.Л. Мельяновская, В. Д. Шерман, Д.О. Мокроусова, А.С. Ефремова, Н. В. Булатенко, Т. Б. Бухарова, Дмитрий Вадимович Гольдштейн","doi":"10.25557/2073-7998.2024.01.60-68","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.01.60-68","url":null,"abstract":"Изучение редких вариантов в гене CFTR является актуальным в эпоху таргетной терапии CFTR-модуляторами. В данном исследовании изучена клиническая картина муковисцидоза, а также функция CFTR-канала у гомозиготного носителя редкого патогенного варианта c.1329_1350del (p.Asp443GlufsX19), относящегося к I классу нарушений в гене CFTR. Получена полная корреляция результатов функциональных тестов с фенотипической картиной муковисцидоза и потовым тестом. Метод определения разности кишечных потенциалов продемонстрировал отсутствие функциональной активности хлорного CFTR канала в ректальном биоптате; при стимулировании форсколином органоиды пациента не ответили набуханием, что свидетельствует о полном нарушении образования функционального белка CFTR. Воздействие на кишечные органоиды всеми зарегистрированными для терапии таргетными препаратами не привело к их набуханию, в отличие от контрольной культуры, гомозиготной по F508del, таким образом, хлорный канал пациента с генотипом p.Asp443GlufsX19/p.Asp443GlufsX19 оказался нечувствителен ни к одному CFTR-модулятору.\u0000 The study of rare variants in the CFTR gene is relevant in the era of targeted therapy with CFTR modulators. In this study, we studied the clinical picture of cystic fibrosis, as well as the function of the CFTR channel in a homozygous carrier of a rare pathogenic variant c.1329_1350del (p.Asp443GlufsX19), belonging to class I disorders in the CFTR gene. A complete correlation of the results of functional tests with the phenotypic pattern of CF and data of a sweat test was obtained. The method for determining the difference in intestinal potentials demonstrated the absence of functional activity of the chloride CFTR channel in the rectal biopsy, and when stimulated with forskolin, the patient’s organoids did not swell, which indicates a complete violation of the functional CFTR protein production. Exposure to intestinal organoids by all registered for therapy targeted drugs did not lead to their swelling, unlike the control culture, homozygous for F508del. The chloride channel of a patient with genotype p.Asp443GlufsX19/p.Asp443GlufsX19 turned out to be insensitive to any CFTR modulator.","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"34 11","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2024-02-27","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"140424704","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

{"title":"Experience with exon 45 skipping therapy in patients with Duchenne muscular dystrophy","authors":"С. Б. Артемьева, Е. Д. Белоусова, Д. В. Влодавец, Л М Кузенкова, С.В. Михайлова, Т В Подклетнова, С.Г. Попович, Е.В. Увакина, Е.Л. Усачева","doi":"10.25557/2073-7998.2024.01.19-25","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.01.19-25","url":null,"abstract":"Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна (ПМД Дюшенна) является наиболее распространенным нервно-мышечным заболеванием в мире. ПМД Дюшенна относится к группе так называемых дистрофинопатий, связанных с мутациями в гене DMD, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и обусловлена либо полным отсутствием белка дистрофина, либо его дефектным синтезом. В настоящее время появилось несколько патогенетических лекарственных препаратов, направленных на восстановление синтеза белка дистрофина. Одним из них является антисмысловой олигонуклеотид касимерсен, работающий по технологии экзон-скиппинга 45 экзона. В статье представлен первый опыт применения препарата касимерсен у 6 пациентов из России, причем пациенты значимо отличались друг от друга по функциональному статусу и имеющимся осложнениям основного заболевания. У всех пациентов применение касимерсена было безопасным, не было выявлено никаких нежелательных явлений, связанных с применением препарата. А у одного из пациентов, находящегося на ранней амбулаторной стадии болезни, которому патогенетическая терапия была инициирована в возрасте 7 лет, констатирована выраженная положительная динамика в виде прироста дистанции на 140 метров по результатам 6-минутного теста ходьбы и увеличения на 10 баллов по шкале «Северная Звезда».\u0000 Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common neuromuscular disease in the world. DMD belongs to the group of so-called dystrophinopathies associated with mutations in the DMD gene, is inherited in an X-linked recessive manner and is caused by either the complete absence of the dystrophin protein or its defective synthesis. Currently, several pathogenetic drugs have appeared aimed at restoring the synthesis of the dystrophin protein. One of them is the antisense oligonucleotide casimersen, which works using exon skipping technology of exon 45 in DMD gene. The article presents the first experience of using the drug casimersen in 6 patients from Russia, and the patients differed significantly from each other in functional status and existing complications of the underlying disease. In all patients, the use of casimersen was safe, and no adverse events associated with the use of the drug were identified. And in one of the patients, who was at an early outpatient stage of the disease, for whom pathogenetic therapy was initiated at the age of 7 years, pronounced positive dynamics were noted in the form of an increase in distance by 140 meters according to the results of a 6-minute walking test and an increase of 10 points on the «North Star».","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"10 12","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2024-02-27","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"140426316","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

{"title":"Association of H19 polymorphism with breast cancer risk: a meta-analysis","authors":"С.В. Тимофеева, А.О. Ситковская, С.Ю. Филиппова, Т.В. Чембарова, Инна Арнольдовна Новикова, О.И. Кит, Л.Н. Ващенко, С.М. Бабиева, С.М. Бакулина, Э.Э. Кечеджиева, Е.А. Андрейко, Станислав Станиславович Мезенцев, Ю.В. Пржедецкий, Е.Н. Колесников","doi":"10.25557/2073-7998.2024.01.52-59","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.01.52-59","url":null,"abstract":"Мета-анализ был направлен на оценку связи между полиморфизмами rs2107425, rs2839698, rs217727, rs3741219 гена H19 и риском развития рака молочной железы. Поиск публикаций проводили в базах данных Google Scholar и PubMed за последние 13 лет. Ассоциацию оценивали по статистическим критериям отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Для проведения мета-анализа использовали программное обеспечение RevMan (Cochrane Collaboration, 5.3. Копенгаген). Для оценки связи четырех полиморфизмов rs2107425, rs2839698, rs217727, rs3741219 с риском развития рака молочной железы в мета-анализ были включены 9 исследований случай-контроль с общей выборкой из 6572 пациентов с раком молочной железы и 6968 доноров в контрольной группе. В результате исследования мы наблюдали связь между rs2839698 H19 и риском развития рака молочной железы в аллельной модели (ОШ = 1,33, 95% ДИ: 1,00- 1,76, Pz = 0,005, Pi2 = <0.00001). Кроме того, в рецессивной модели риск развития рака молочной железы также был ассоциирован с мутантным аллелем rs2839698 (ОШ = 1,33, 95% ДИ: 1,03-1,71, Pz = 0,03, Pi2 = 0,05). Значимых ассоциаций с риском развития рака молочной железы полиморфизмов rs2107425, rs217727, rs3741219 не обнаружили. Настоящий мета анализ показал, что полиморфизм rs2839698 H19 ассоциирован с риском развития рака молочной железы.\u0000 The meta-analysis was aimed to evaluate the association between polymorphisms rs2107425, rs2839698, rs217727, rs3741219 of the H19 gene and the risk of developing of breast cancer. Publications were searched in the Google Scholar and PubMed databases until August 2023. The association was assessed by statistical odds ratio (OR) criteria with a 95% confidence interval (CI). RevMan software (Cochrane Collaboration, 5.3. Copenhagen) was used for the meta-analysis. To assess the association of polymorphisms rs2107425, rs2839698, rs217727, rs3741219 with the risk of developing breast cancer, 9 case-control studies with a total sample of 6572 patients with breast cancer and 6968 donors in the control group were included in the meta-analysis. As a result of the study, we observed an association between rs2839698 H19 and the risk of developing breast cancer when calculating the allelic model (OR = 1.33, 95% CI: 1.00-1.76, Pz = 0.005, Pi2 = <0.00001). In addition, analysis of the recessive model also showed that the risk of developing breast cancer was significantly associated in individuals with a mutation in the polymorphic allele rs2839698 (OR = 1.33, 95% CI: 1.03-1.71, Pz = 0.03, Pi2 = 0.05). When calculating genetic models for the rs2107425, rs217727, rs3741219 polymorphisms, no statistically significant associations with the risk of developing breast cancer were found. The present meta-analysis showed that the H19 rs2839698 polymorphism associated with the risk of breast cancer.","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"20 4","pages":""},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2024-02-27","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"140427549","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

{"title":"Investigation of VPS33A protein function in mucopolysaccharidosis-plus syndrome","authors":"Васильев, Ф.Ф., Софронова, В.М., Максимова, Н.Р., Каваками, Ю., Отомо, Т.","doi":"10.25557/2073-7998.2022.12.10-15","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.10-15","url":null,"abstract":"Ранее нами было выявлено новое заболевание из группы наследственных болезней обмена веществ с аутосомно-рецессивным типом наследования - мукополисахаридоз-плюс синдром (МПСПС). В результате проведенного полноэкзомного секвенирования была установлена патогенная гомозиготная мутация p.R498W в гене VPS33A. Целью настоящего исследования являлось изучение влияния мутации p.R498W в гене VPS33A на уровень белка и его функции. Клеточная модель заболевания была сгенерирована методом Crispr-Cas9. Исследование активности аутофагии проводилось путем анализа различий в количестве маркера аутофагосом LC3-II между образцами в присутствии или отсутствии ингибитора лизосом бафиломицина A1. Уровень эндоцитоза был определен при исследовании деградации рецепторов EGF. Было выявлено снижение уровня белка VPS33A в клеточных линиях с мутацией p.R498W в гетерозиготном и гомозиготном состоянии до ~43% и ~25%, соответственно. Мы выявили, что мутация p.R498W не оказывает влияния на основные известные функции белка VPS33A - эндоцитоз и аутофагию. Интенсивность флуоресценции в мутантных клетках была значительно повышена в сравнении с контролем, что свидетельствовало о смещении pH лизосом в кислую сторону. Повреждение домена 2-2, в котором расположена мутация p.R498W, приводило к дисфункции белка VPS33A. Фундаментальная значимость исследования обусловлена необходимостью расшифровки механизмов развития данного заболевания с целью поиска подходов к адекватной терапии.\u0000 Previously, we identified a novel disease from the group of hereditary metabolic diseases with an autosomal-recessive type of inheritance - mucopolysaccharidosis-plus syndrome (MPSPS). Using whole exome sequencing, we revealed pathogenic homozygous mutation p.R498W in the VPS33A gene. The objective of study was to analyze the effect of the mutation in the VPS33A gene on the protein level and its function. The cellular model of the disease was generated using Crispr-Cas9 system. Determination of autophagic activity was carried out by analyzing differences in the amount of the LC3-II between samples with and without addition of lysosome inhibitor bafilomycin A1. The level of endocytosis was determined by analysis of EGFR degradation. In the present study we revealed a reduction in the level of the VPS33A protein in cell lines with heterozygous and homozygous p.R498W mutations up to ~43% and ~25%, respectively. We also found that p.R498W mutation does not affect to the main known functions of the VPS33A - endocytosis and autophagy. The fluorescence intensity in the mutant cells was significantly increased compared to the controls, which indicated a shift of lysosomal pH to the acid side. Impairment of domain 2-2 led to dysfunction of the VPS33A protein. The fundamental significance of the study is due to decipher the pathological mechanisms of disease development to find approaches to adequate therapy.","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"11 1","pages":"0"},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2022-12-26","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"115653300","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

{"title":"Polymorphism of the rs1815739 locus of the «speed gene» ACTN3 in Siberian populations","authors":"Малярчук, Б.А., Деренко, М.В., Денисова, Г.А., Литвинов, А.Н.","doi":"10.25557/2073-7998.2022.12.48-51","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.48-51","url":null,"abstract":"Потеря активности гена ACTN3 из-за стоп-кодона в локусе rs1815739 (аллель rs1815739-T или 577X) приводит к отсутствию α-актинина-3 в быстросокращающихся мышечных волокнах, что способствует повышению выносливости и устойчивости к холоду. Эти обстоятельства стали основой для гипотезы о том, что повышение частоты аллеля rs1815739-T в популяциях Евразии и Америки в сравнении с Африкой произошло под действием отбора еще на начальных этапах освоения планеты человеком. В настоящей работе нами проанализирован полиморфизм локуса rs1815739 в популяциях Сибири - на юге (буряты, алтайцы, тувинцы, тоджинцы) и на севере (чукчи, коряки, эвены, эвенки) региона. Показано, что, вопреки вышеупомянутой гипотезе, частота аллеля rs1815739-T выше на юге Сибири, а к северу, наоборот, повышается частота аллеля rs1815739-C и генотипа CC. Результаты исследования позволяют предположить, что характер распространения вариантов полиморфизма локуса rs1815739 гена ACTN3 в сибирских популяциях не связан с адаптацией к холоду.\u0000 Loss of ACTN3 gene activity due to a stop codon at the rs1815739 locus (rs1815739-T or 577X allele) leads to the absence of α-actinin-3 in fast-twitch muscle fibers, which contributes to increased endurance and resistance to cold. These circumstances became the basis for the hypothesis that the increase in the frequency of the rs1815739-T allele in the populations of Eurasia and America, in comparison with Africa, occurred under the influence of selection at the initial stages of human exploration of the planet. In this work, we analyzed the polymorphism of the rs1815739 locus in the populations of Siberia - in the south (Buryats, Altaians, Tuvinians, Todjins) and north (Chukchi, Koryaks, Evens, Evenks) of the region. We have shown that, contrary to the above hypothesis, the frequency of the rs1815739-T allele is higher in the south of Siberia, while in the northern direction, on the contrary, the frequency of the rs1815739-C allele and the CC genotype increases. The results of the study suggest that the distribution pattern of the rs1815739 polymorphic variants in Siberian populations is not associated with adaptation to cold.","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"5 1","pages":"0"},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2022-12-26","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"121829962","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

{"title":"Meiotic segregation and interchromosomal effect of heterochromatin small supernumerary marker chromosomes","authors":"Тарлычева, А.А., Маркова, Ж.Г., Миньженкова, М.Е., Шилова, Н.В.","doi":"10.25557/2073-7998.2022.12.64-70","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.64-70","url":null,"abstract":"Введение. Малые сверхчисленные маркерные хромосомы (мСМХ), состоящие из гетерохроматиновых районов, могут быть обнаружены у индивидуумов без видимых аномалий фенотипа. Их наличие в кариотипе иногда приводит к репродуктивным проблемам, связанным с риском возникновения ошибок мейоза вследствие нарушения межхромосомного синапсиса и процесса расхождения гомологичных хромосом. Цель: изучение мейотической сегрегации и оценка частоты формирования гамет с анеуплоидией у мужчин с кариотипом 47,XY,+mar без клинически значимых аномалий фенотипа. Материалы и методы: флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) на препаратах из эякулята семи мужчин, асимптоматических носителей мСМХ. Результаты: у всех носителей мСМХ частота сперматозоидов, содержащих маркерную хромосому, не превышала 28% и в среднем составляла 15,04±9,4 (±SD). Доля анеуплоидных сперматозоидов не превышала 3,1% и в среднем составляла 1,9±1,1 что сопоставимо с частотой анеуплоидии в гаметах индивидуумов с различными показателями спермы и нормальным кариотипом, которая не превышает 5,9% и в среднем составляет 2,2±1,8. Выводы: в мейозе носителей гетерохроматиновых мСМХ гаметы преимущественно формируются без маркерной хромосомы. Показано, что присутствие мСМХ в клетках эякулята не оказывает существенного влияния на мейотическую сегрегацию других хромосом, т.е. межхромосомный эффект отсутствует.\u0000 Introduction. Small supernumerary marker chromosomes (sSMCs) consisting of heterochromatin regions can be found in individuals without visible phenotypic abnormalities. Their presence in the karyotype sometimes leads to reproductive problems associated with the risk of meiosis errors due to interchromosomal synapses and the process of non-disjunction of homologous chromosomes. Aim: to investigate meiotic segregation and evaluate the frequency of gamete formation with aneuploidy in males with karyotype 47,XY,+mar without clinically significant phenotypic abnormalities. Materials and Methods: fluorescence in situ hybridization (FISH) on fixed sperm preparations in 7 male patients-asymptomatic carriers of sSMC. Results. In all sSMC carriers, the frequency of spermatozoa containing the marker chromosome did not exceed 30% and averaged 15.04±9.4 (±SD). The proportion of aneuploid spermatozoa did not exceed 3.1% and, on average, was 1.9%±1.1, which does not differ from the frequency of aneuploidy in gametes in individuals with normal karyotype (does not exceed 5.9% and, on average, is 2.2±1.8). Conclusions. In carriers of heterochromatinous sSMC gametes in meiosis are predominantly formed without a marker chromosome. It has been shown that the presence of a high proportion of sSMC in the ejaculate cells does not significantly affect the meiotic segregation of other chromosomes, i.e., there is no interchromosomal effect.","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"204 1","pages":"0"},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2022-12-26","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"132941768","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}

{"title":"MiR-9, miR-27 a, miR-34a, miR-146a, miR-155 microRNA expression in the retina during the development of retinopathy similar to age-related macular degeneration in OXYS rats","authors":"Шкляр, А.А., Колосова, Н.Г., Кожевникова, О.С.","doi":"10.25557/2073-7998.2022.12.30-32","DOIUrl":"https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.30-32","url":null,"abstract":"Возрастная макулярная дегенерации (ВМД) - комплексное нейродегенеративное заболевание, которое становится основной причиной потери центрального зрения людьми старше 60 лет. Развитие ВМД контролируется множеством взаимодействующих генетических и средовых факторов, определяющих форму, скорость прогрессии заболевания. Существенно влияют на эти параметры и эпигенетические механизмы, включая изменения паттернов экспрессии микроРНК, оценка циркулирующего пула которых рассматривается как перспективный подход к ранней диагностике, прогнозу течения и оценке эффективности лечения ВМД. Однако информация о паттернах экспрессии микроРНК в сетчатке на разных стадиях развития ВМД, тем более доклинических, практически отсутствует, а получить её позволяет только использование адекватных биологических моделей. Настоящее исследование выполнено на линии крыс OXYS (ИЦиГ СО РАН) - уникальной модели преждевременного старения, одним из проявлений которого становится развитие комплекса ключевых признаков ВМД. Его целью явилась оценка изменений экспрессии ряда перспективных с прогностической точки зрения микроРНК (miR-9, miR-27a, miR-34a miR-146a, miR-155) с возрастом в сетчатке крыс Вистар (контроль) и OXYS при развитии аналогичной ВМД ретинопатии. Экспрессию микроРНК оценивали методом ПЦР в реальном времени. Было выявлено увеличение уровня экспрессии miR-27a в сетчатке крыс OXYS с возрастом и по мере развития признаков ретинопатии, которое может вносить вклад в развитие признаков ВМД.\u0000 Age-related macular degeneration (AMD) is a complex neurodegenerative disease that becomes the main cause of central vision loss in people over 60 years of age. The development of AMD is controlled by a variety of interacting genetic and environmental factors that determine the form and rate of progression of the disease. Epigenetic mechanisms also significantly affect these parameters, including changes in microRNA expression patterns, the assessment of the circulating pool of which is considered as a promising approach to early diagnosis, prognosis of the course and evaluation of the effectiveness of AMD treatment. However, there is practically no information about the patterns of microRNA expression in the retina at different stages of AMD development, especially preclinical ones, and it can only be obtained using adequate biological models. The present study was performed on a line of OXYS rats (ICG SB RAS) - a unique model of premature aging, one of the manifestations of which is the development of a complex of key signs of AMD. Its purpose was to evaluate changes in the expression of a number of prognostically promising microRNAs (miR-9, miR-27a, miR-34a, miR-146a, miR-155) with age in the retina of Wistar rats (control) and OXYS with the development of AMD-like retinopathy. microRNA expression was evaluated by real-time PCR An increase in the level of miR-27a expression in the retina of OXYS rats was revealed with age and with the development of signs of retinopathy, which may cont","PeriodicalId":443256,"journal":{"name":"Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika","volume":"55 1","pages":"0"},"PeriodicalIF":0.0,"publicationDate":"2022-12-26","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":null,"resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":"126227061","PeriodicalName":null,"FirstCategoryId":null,"ListUrlMain":null,"RegionNum":0,"RegionCategory":"","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":"","EPubDate":null,"PubModel":null,"JCR":null,"JCRName":null,"Score":null,"Total":0}