Cancer Cell | 肿瘤源性GABA介导三级淋巴结构功能紊乱，诱发三级淋巴结构阳性肿瘤免疫治疗耐药

本研究针对TLS阳性肿瘤患者中部分对免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗无效的临床矛盾现象，探讨了肿瘤源性GABA在其中的作用机制。研究发现，肿瘤细胞分泌的GABA通过代谢重编程与GABABR信号双重通路，抑制TLS内B细胞的增殖、成熟与抗体分泌，导致TLS功能失调，从而诱发免疫治疗耐药。在多个临床队列中证实，GABA信号通路的异常激活与TLS阳性肿瘤对ICIs治疗耐药显著相关。体内实验进一步验证，抑制GABA合成可重塑TLS免疫细胞组成并显著增强ICIs的抗肿瘤效果，该效应依赖于T细胞和B细胞的协同作用。结论指出，肿瘤来源的GABA作为一种免疫抑制代谢物，通过抑制TLS功能驱动免疫治疗耐药，为TLS阳性肿瘤患者的精准分型和联合治疗策略提供了新的理论基础。