Nat Cell Biol｜刘颖团队揭示SLC25A12调控线粒体应激的新功能

该研究发现线粒体内膜转运蛋白SLC25A12除了经典的天冬氨酸/谷氨酸转运功能外，还具有调控线粒体应激信号的非经典功能。研究显示，SLC25A12可通过其N-terminal domain与OMA1互作，促进OMA1在线粒体应激条件下的蛋白酶活性，从而保证整合应激反应(ISR)的正常激活，且这一功能不依赖于SLC25A12的代谢物转运活性。进一步研究发现，一个与发育性癫痫性脑病相关的SLC25A12突变F137S并不影响其转运功能，却会削弱SLC25A12与OMA1的互作，导致线粒体应激下ISR激活受损，并影响线粒体功能。该发现提示，部分SLC25A12相关疾病可能并非单纯源于代谢转运缺陷，也可能与线粒体应激信号失调有关。研究还构建了小鼠模型，证实SLC25A12在体内支持线粒体应激反应，并影响心脏损伤后的适应。本研究揭示了SLC25A12作为“应激调控因子”的新身份，拓展了对线粒体SLC25转运蛋白家族功能的认识。