Cancer Cell丨马梓坤/刘卓炜等揭示肿瘤细胞通过“吞-吐”转换介导ADC治疗耐药的机制

背景：抗体-药物偶联物（ADC）是精准肿瘤治疗的重要策略，但在尿路上皮癌治疗中，即使联合免疫检查点抑制剂，仍有约半数患者对NECTIN4-ADC产生耐药，其机制尚不明确。研究目的：中山大学肿瘤防治中心马梓坤、刘卓炜等团队通过人源化小鼠模型、单细胞及空间转录组等方法，系统揭示肿瘤细胞在ADC治疗过程中的适应性耐药重塑规律，并鉴别不同耐药机制的肿瘤细胞亚群，探索潜在增敏策略。结论：研究发现，耐药肿瘤细胞呈现双向分化，包括NECTIN4Low和NECTIN4High两类亚群。前者通过下调靶点表达、上调药物外排和解毒机制耐药；后者则通过抑制内吞功能，利用细胞外囊泡清除ADC药物，其机制涉及AKR1C1阻断AP2M1介导的内吞途径并招募WWP2促进药物外排，而转录因子ELF3维持该表型。研究表明，ADC疗效受靶点丰度、内吞效率及适应性重塑等多重因素调控，单纯检测靶点表达不足以预测疗效；采用双靶点ADC或联合干预内吞抑制通路是提高疗效的潜在策略。