EMBO | 云南大学杨玫团队揭示C9orf72/SMCR8复合物通过溶酶体修复维持小胶质细胞稳态的分子机制

本文由云南大学杨玫团队发表于The EMBO Journal，研究背景是C9orf72基因六核苷酸重复扩增是肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传病因，其导致的C9orf72蛋白表达下降（单倍剂量不足）被认为是重要致病机制之一。研究目的是探究C9orf72/SMCR8复合物是否通过参与溶酶体损伤修复来维持小胶质细胞稳态。研究团队构建了C9orf72与Smcr8的单敲及双敲除小鼠模型，发现二者缺失导致年龄依赖性神经炎症和小胶质细胞增生，并伴随溶酶体损伤增多。机制上，该复合物作为RAB8A的GTP酶激活蛋白（GAP），其缺失导致RAB8A异常累积并被过度磷酸化，无法向受损溶酶体递送，阻断ESCRT招募与膜修复。结论：C9orf72/SMCR8复合物通过RAB8A-ESCRT介导的溶酶体膜修复维持小胶质细胞稳态，揭示了溶酶体修复缺陷可能是相关疾病中小胶质细胞功能障碍与神经炎症的重要致病环节。