Cancer Res | 程向东等团队发现HER2阴性胃癌化疗增敏新靶点

胃癌作为一种高致死率的恶性肿瘤，尤其在HER2阴性患者中缺乏有效靶向治疗手段。本研究通过整合生物信息学分析发现，多聚ADP-核糖糖水解酶（PARG）在多种胃癌中过表达，与不良预后显著相关。研究目的旨在探讨PARG缺失是否通过破坏同源重组修复通路，与氟嘧啶类药物（如5-FU）产生合成致死效应。机制研究表明，PARG通过去PAR化作用稳定RAD51AP1蛋白，防止其被RNF169介导的泛素化降解，从而维持同源重组修复功能。PARG抑制可导致RAD51AP1不稳定，削弱DNA修复能力，使肿瘤细胞对氟嘧啶类药物敏感。在患者来源异种移植模型中，PARG抑制显著增强5-FU和卡培他滨的抗肿瘤效果。临床分析显示，PARG与RAD51AP1共表达预示最差预后。结论：本研究揭示了PARG-PAR化-泛素化开关机制在调控胃癌化疗敏感性中的关键作用，为HER2阴性胃癌提供了基于生物标志物分层的联合治疗新靶点。