Cell子刊 | 代谢-表观连环陷阱！复旦束敏峰团队破译RNA修饰环路，揭开胶质瘤巨噬细胞浸润与免疫抑制核心密码

本研究聚焦于胶质母细胞瘤（GBM）免疫治疗耐药的核心机制。背景方面，GBM恶性程度高，其“冷”免疫微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）大量浸润并形成免疫抑制，导致治疗困难且易复发。研究目的旨在揭示胶质瘤细胞如何“策反”巨噬细胞。结论部分，研究首次发现胶质瘤细胞通过高表达m6A“阅读器”IGF2BP3，稳定SLC38A2 mRNA，从而疯狂掠夺微环境中的甲硫氨酸，导致周围巨噬细胞陷入甲硫氨酸饥饿。饥饿的巨噬细胞因甲基供体SAM不足，全局m6A修饰水平下降，意外稳定CCL5 mRNA并大量分泌CCL5，通过CCR5受体持续招募更多免疫抑制性巨噬细胞，形成自我强化的恶性循环。研究还证实，外源性补充甲硫氨酸可逆转此过程，且联合使用已上市抗HIV药物马拉韦罗（CCR5拮抗剂）与SLC38A2敲低，能有效阻断巨噬细胞浸润并抑制肿瘤进展。该成果绘制了m6A修饰、氨基酸代谢与胶质瘤免疫微环境重塑的完整图谱，为GBM免疫治疗耐药提供了全新靶点（IGF2BP3-SLC38A2-CCL5轴）和极具临床转化潜力的组合疗法。