华南理工ACS Nano：脂质-聚合物纳米颗粒共递送IFN-γ与CAR mRNA，体内工程化M1样CAR-巨噬细胞用于实体瘤免疫治疗

本文针对实体瘤免疫治疗中嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法面临的体外工程化流程复杂、成本高昂以及过继转移后CAR-M在肿瘤微环境中易被重编程为M2样表型、丧失抗肿瘤活性的核心瓶颈，提出了一种创新的体内工程化策略。研究背景表明，现有CAR-M疗法受限于巨噬细胞体外增殖能力差及表型维持困难。研究目的旨在开发一种可离子化阳离子脂质辅助的聚合物纳米颗粒（iCLANs），用于共递送编码IFN-γ和CAR分子的mRNA，实现在体内直接将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）工程化为具有持续M1样表型的CAR-M。研究结论证实，该纳米平台经静脉注射后能高效转染TAMs，CAR赋予其抗原特异性吞噬能力，而共表达的IFN-γ通过STAT1-IRF1信号轴驱动M1样转录重编程，有效抵抗免疫抑制微环境的重编程作用。在EGFRvIII⁺乳腺癌和CD19⁺B细胞淋巴瘤小鼠模型中，该策略实现了显著的肿瘤抑制（乳腺癌肿瘤重量降至PBS组的21.6%；淋巴瘤肿瘤生长抑制率达83.1%），并成功重塑肿瘤微环境，增加CD8⁺T细胞和NK细胞浸润，减少MDSCs和Tregs。该研究摒弃了复杂的体外细胞工程化流程，避免了基因组整合风险，为CAR-M疗法的临床转化提供了一种简便、高效、通用的新范式。