光驱动可动脂质，登上Science子刊！打破内体屏障，开启mRNA疗法新纪元

脂质纳米颗粒（LNPs）在mRNA递送中面临关键瓶颈：进入细胞后，超过98%的mRNA被禁锢在内体中无法发挥功能。受自然界分子机器启发，浙江大学赵宇、高建青团队等合作提出一种超越传统LNP设计范式的新参数——可编程机械运动。他们设计了一种光驱动可动脂质（PAT脂质），作为第五组分整合入四组分LNP体系。在405 nm和525 nm LED光交替照射下，PAT脂质发生可逆构象异构化，产生机械运动，从而破坏内体膜，将内体逃逸效率从2.3%提升至3.7%。体外实验证实，该策略能使mRNA从内体大量释放至细胞质，转染效率提高约2倍。在体内，该策略在黑色素瘤模型中实现67%的无瘤生存率，并完全抑制肺转移；在胶质母细胞瘤术后复发模型中，显著增强了抗PD-1免疫疗法的疗效，延长了小鼠生存期。研究结论表明，该可动脂质策略通过机械运动从根本上突破了传统LNP的内体逃逸瓶颈，为下一代mRNA递送系统设计提供了全新范式。