癌细胞越软，CAR-T越难打？科学家给耐药肿瘤装上“自毁开关”，登上Nature大子刊

本文研究了实体瘤微环境中癌细胞柔软性导致CAR-T疗法耐药的新机制。研究背景是尽管CAR-T疗法在血液肿瘤中成功，但在实体瘤中面临挑战，癌细胞物理柔软性被证实是免疫逃逸的关键因素。研究目的旨在揭示力学信号影响CAR-T敏感性的机制，并开发针对性干预策略。南加利福尼亚大学团队设计了基因“机械记录仪”和“机械重编程器”，发现柔软基质通过促进ATP释放和持续钙信号，驱动癌细胞获得干细胞样特性（机械-干细胞性），从而抵抗CAR-T杀伤。创新策略将耐药细胞表达CD19抗原，使CD19-CAR-T细胞能有效清除这些细胞。研究在体外和动物模型中验证，联合治疗显著抑制了柔软侵袭性肿瘤生长，并增强免疫细胞浸润。结论表明，该机械重编程策略成功将物理耐药性转化为治疗靶点，为克服实体瘤CAR-T耐药提供了新路径。