Cancer Cell | 缺氧：肾癌靶向联合免疫治疗成功与失败的共同密码

本文研究透明细胞肾癌(ccRCC)中VEGFR-TKI联合PD-1抑制剂治疗的机制。背景：ccRCC因VHL基因失活导致HIF信号持续激活，传统认为其处于缺氧状态。研究目的：揭示TKI联合免疫治疗中疗效差异的机制，特别是初始应答后部分患者无法长期获益的原因。结论：通过基因工程小鼠模型、单细胞测序及空间组学分析，发现治疗前ccRCC实际是“假性缺氧”，拥有丰富血管；而TKI治疗通过血管消融诱发真实缺氧，并诱导SPP1+肿瘤相关巨噬细胞(TAM)聚集，这类细胞与治疗应答相关。然而，治疗前已存在的缺氧环境则预示较差预后，作者将此现象称为“缺氧悖论”。长期持续缺氧还会激活TGF-β信号和EMT程序，促进肿瘤转移。该研究为TKI联合免疫治疗的疗效差异提供了机制解释，并为精准分层和生物标志物开发奠定基础。