Cell |揭示顺铂如何杀伤神经元，引发化疗神经副作用

本文探讨了铂类化疗药物顺铂引发化疗诱导周围神经病变（CIPN）的机制。背景：顺铂等铂类药物通过损伤DNA有效杀伤快速分裂的癌细胞，但临床上高达85%的患者会出现手脚麻木、疼痛等神经毒性，影响生活质量甚至治疗进程。研究目的：阐明为何终末分化的神经元会对顺铂敏感，并探索潜在干预策略。结论：研究通过体内外实验发现，神经元修复顺铂DNA损伤时，转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）会优先消耗细胞内本就有限的脱氧核苷三磷酸（dNTP），导致全基因组核苷酸切除修复（GG-NER）因原料不足而停滞，产生DNA双链断裂并引发神经元死亡。补充脱氧核苷（dN）或通过基因手段（如敲低SAMHD1、过表达RRM2B）提升dNTP水平，能显著增强神经元对顺铂的抵抗。动物实验进一步证实，SAMHD1基因敲除小鼠的神经病变症状明显减轻。该研究表明，dNTP池限制是神经元的脆弱点，补充核苷类物质或靶向SAMHD1可能成为预防化疗神经病变的新策略。