Oncogene | 乳酸“杀死”树突状细胞！靶向MCT1或成免疫治疗新突破

本文探讨了肿瘤微环境中乳酸通过诱导树突状细胞（DC）焦亡来促进肿瘤免疫逃逸的机制。背景：长期以来，乳酸被视为代谢废物，但近年研究揭示它是肿瘤免疫抑制的关键分子，能抑制DC成熟与功能。目的：本研究旨在阐明乳酸是否直接诱导DC程序性死亡（焦亡）及其分子机制。方法：通过体外实验发现，乳酸以时间-剂量依赖性方式诱导骨髓来源DC发生焦亡，伴随GSDMD活化和炎性因子释放。单羧酸转运蛋白MCT1是乳酸进入DC的关键载体；阻断MCT1可逆转焦亡。机制上，乳酸经MCT1进入细胞后引起钾离子外流，激活NLRP3炎症小体-Caspase-1-GSDMD通路。体内荷瘤小鼠模型证实，乳酸加剧DC焦亡、加速肿瘤生长，而DC特异性敲除MCT1可抑制肿瘤进展。临床样本分析显示，晚期肺癌组织中乳酸水平升高，DC焦亡标志物上调。结论：该研究揭示了乳酸-MCT1-K⁺外流-NLRP3-GSDMD-DC焦亡-肿瘤免疫逃逸轴，提出靶向MCT1可保护DC功能、增强免疫治疗效果，为MCT1抑制剂联合免疫检查点抑制剂疗法提供了理论依据。