Adv Sci | 肖飞团队揭示H3K18乳酸化通过调控E3泛素连接酶COP1参与颞叶癫痫的新机制

背景：癫痫是一种常见的神经系统疾病，约30%的患者对现有药物耐药。近年来，代谢重编程，特别是糖酵解增强，及其与表观遗传修饰的相互作用在癫痫发病中的作用备受关注。研究目的：本研究旨在揭示糖酵解驱动的组蛋白H3K18乳酸化修饰（H3K18la）是否参与颞叶癫痫（TLE）的表观遗传调控，并阐明其下游分子机制。结论：研究发现，在癫痫小鼠模型和人脑组织中，H3K18la水平显著升高，其上游由糖酵解关键酶PKM2驱动。通过ChIP-seq和RNA-seq分析，鉴定出E3泛素连接酶COP1是H3K18la的核心靶基因。H3K18la转录激活COP1，进而通过K48连接的多聚泛素化降解GABAARβ2，削弱抑制性突触传递，导致兴奋/抑制失衡，加剧癫痫易感性。神经元特异性COP1敲除小鼠具有显著的癫痫保护作用。该研究揭示了“糖酵解激增-组蛋白乳酸化-Cop1-GABAARβ2降解”这一新的病理级联，为“癫痫发作导致后续发作”提供了分子证据，并提出了PKM2、COP1及GABAARβ2膜稳定性作为潜在治疗靶点。