Adv Sci | 杨吉龙/黄丹丹/李俊/王朝团队联合揭示黑色素瘤多重耐药的非编码调控新机制

黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤之一，BRAF/MEK靶向治疗和免疫检查点治疗虽显著改善患者预后，但大量患者出现对靶向药物和免疫治疗的“交叉耐药”，其上游分子机制长期未解。本研究利用全基因组miRNA CRISPR敲除文库，在黑色素瘤细胞中筛选发现miR-18a是同时关联靶向治疗耐药与免疫逃逸的关键分子。机制上，miR-18a通过AJUBA/Hippo/YAP轴调控靶向药物敏感性，通过THBS1/CD47轴影响CD8+ T细胞杀伤效应。临床队列证实miR-18a下调与治疗耐药及不良预后密切相关。研究还发现hnRNP A1是miR-18a的上游调控因子。该研究首次在全基因组水平揭示miRNA介导黑色素瘤交叉耐药机制，为开发联合治疗方案（如YAP抑制剂联合CD47阻断抗体）和预测性生物标志物奠定基础。