STTT | 任振华/傅阳心团队开发靶向LAG3的低亲和力IL-2，阻止T细胞耗竭，重塑抗肿瘤免疫

本文针对实体瘤免疫治疗中T细胞耗竭这一核心障碍，探讨了如何精准激活耗竭T细胞、逆转其功能障碍。研究团队设计了一种靶向LAG3的低亲和力IL-2融合蛋白（LAG3-LaIL2），旨在将IL-2信号精准递送至肿瘤内LAG3+CD8+T细胞。背景方面，肿瘤微环境中CD8+T细胞在持续抗原刺激下逐渐丧失效应功能，高表达LAG3等抑制性受体，导致免疫疗法响应率受限。研究目的为开发一种能够恢复耗竭T细胞效应功能、阻止终末耗竭分化且不引起系统性毒性的策略。结论表明，LAG3-LaIL2在MC38结肠癌、CT26肠癌及B16F10黑色素瘤等模型中均表现出显著抗肿瘤活性，并通过单细胞转录组测序揭示了其逆转T细胞耗竭的分子机制。该融合蛋白能够优先结合肿瘤内LAG3+CD8+T细胞，恢复IL2R-JAK3-STAT5信号轴活性，促进前耗竭和中间效应耗竭T细胞亚群扩增，减少终末耗竭比例，同时在外周毒性较低的情况下实现了原发灶肿瘤控制、远端效应及免疫记忆建立，为克服T细胞耗竭导致的免疫治疗耐药提供了新策略。