Angew：利用具有催化活性、可放大ROS的自毁型连接子构建无载体前药以对抗难治性肿瘤

在肿瘤治疗中，氧化还原缓冲系统是导致化疗耐药性的关键因素。然而，现有ROS响应型前药设计常存在消耗氧化剂、对内源性ROS敏感性低以及依赖外部触发等问题。为此，中国药科大学郑月钦教授、郭薇薇教授与山东大学Yue Zhou联合开发了一种新型苯硒基环己烯酮自毁型连接子，该连接子能在单个小分子中同时实现ROS触发的裂解与有机硒介导的氧化还原放大。研究背景在于肿瘤耐药性亟需新型前药策略，研究目的是构建一种可被内源性ROS有效激活且能放大氧化应激的无载体前药。结论显示，该连接子通过硒基氧化生成硒亚砜，并引发β-消除及1,6-自消除反应，释放载荷与活性硒物种；后者参与谷胱甘肽循环，增强细胞内氧化负担，从而强化ROS激活并削弱抗氧化缓冲。基于该基序构建的前药在中性介质中稳定，且能被内源性ROS激活，在乳腺癌、胰腺导管腺癌及患者来源白血病模型中实现了更优的生物分布、更低毒性及更强抗肿瘤活性，为克服氧化还原耐药性及推动小分子前药临床转化提供了模块化新策略。