Cancer Cell：上海交通大学王存/杨宇等发现肝癌免疫治疗新靶点 STK40

本研究基于体内CRISPR-Cas9筛选系统，鉴定出肝癌免疫逃逸的关键调控因子STK40。研究背景：免疫检查点抑制剂在肝癌治疗中客观缓解率不足30%，肿瘤细胞内在免疫逃逸机制是核心瓶颈。研究目的：探索STK40在肝癌免疫逃逸中的功能机制，并评估其作为治疗靶点的潜力。结论：STK40通过双重机制帮助肿瘤逃避免疫攻击——一方面作为支架蛋白招募E3泛素连接酶COP1促进IFNGR1降解，降低肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性；另一方面抑制GM-CSF分泌，阻碍cDC1树突状细胞介导的T细胞激活。靶向STK40可同时恢复肿瘤细胞对IFN-γ的响应并重塑肿瘤免疫微环境。基于LNP-siRNA的STK40靶向干预与PD-1阻断联合使用在多种肿瘤模型中展现显著协同抗肿瘤效果。临床样本分析显示，PD-1治疗无响应者STK40表达更高，提示其可作为免疫治疗响应预测标志物。该研究为突破肝癌免疫治疗低响应率提供了新机制解释和潜在干预策略。