【JACS】美国北卡罗来纳大学：用于催化合成C2-脱氧核苷类似物的异构体选择性Vorbrüggen反应

本文报道了美国北卡罗来纳大学教堂山分校Michel R. Gagné和Frank A. Leibfarth团队的研究成果。背景是核苷类似物作为重要的抗癌和抗病毒药物，其核心结构通过Vorbrüggen反应构建，但该反应在合成2-脱氧核苷类似物时长期存在异构体选择性难题。研究目的在于开发一种高异构体选择性的催化方法。结论部分，该团队设计了一类基于手性亚胺二磷酸亚胺酯（IDPi）的硅鎓路易斯酸催化剂，在戊烷/甲苯混合溶剂中，以5 mol%的负载量即可高效催化2-脱氧糖供体与TMS保护氮杂环的N-糖苷化反应，获得优异的β选择性（α/β<1:20）。该催化体系对2-脱氧核糖、2-脱氧半乳糖和2,6-二脱氧吡喃糖三类糖供体均表现优异，底物范围广泛，官能团兼容性好。机理研究揭示了一种不同于传统SN1离子对途径的新机制：IDPi催化剂与糖基C1位形成共价加合物，通过SN2样途径实现立体专一性取代。该方法催化剂负载量低、收率高、选择性优异，有望在核苷类药物开发中发挥实际应用价值。