Angew：光点击型蛋白水解靶向嵌合体可在胞内生成PROTACs以实现精准的双重蛋白降解

背景：蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是一种新兴的疾病治疗方式，但存在全身毒性和药代动力学特性差等问题。研究目的：苏州大学龙亚秋教授团队设计了一种光点击型蛋白水解靶向嵌合体（PCPTAC），旨在通过光触发生物正交连接实现时空可控的胞内PROTAC合成，以解决上述问题。结论：在概念验证中，PCPTAC利用光笼化的二苯并硅杂环庚炔与叠氮化物标记的肿瘤蛋白配体及E3连接酶配体，在光照下原位生成双PROTAC，成功降解三阴性乳腺癌细胞中的BRD4和PARP1。与未照射的抑制剂相比，抗增殖活性增强25倍；在斑马鱼模型中促进BRD4降解，在HeLa异种移植瘤中实现94%的肿瘤抑制率。该“分裂-光点击”策略为构建更安全有效的协同抗肿瘤PROTAC提供了新途径。