Autophagy | 广州中医药大学王伟等发现MSS结直肠癌免疫治疗新策略：靶向TMEM184A自噬轴恢复MHC-I抗原呈递

本文探讨了微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）免疫治疗的新策略。背景方面，MSS CRC占大多数结直肠癌病例且对免疫检查点阻断疗法不敏感，而MSI-H型肿瘤对免疫治疗反应良好，这种差异是免疫治疗领域的关键障碍。研究目的在于识别驱动MSS CRC免疫逃逸的关键基因和机制。研究利用全基因组CRISPR筛选技术，在免疫压力下的肿瘤模型中发现TMEM184A是一种此前未知的免疫逃逸调控因子。结论方面，TMEM184A作为一种新型自噬受体，通过结合GABARAPL2直接促进干扰素γ诱导的MHC-I的自噬性降解，从而降低癌细胞表面MHC-I表达并抑制CD8+ T细胞的抗原呈递功能。在小鼠模型中，敲除TMEM184A可增强CD8+ T细胞浸润和MHC-I表达。此外，使用自噬抑制剂氯喹可增加MHC-I表面水平并增强抗PD-1疗法在TMEM184A高表达肿瘤中的疗效。本研究提示靶向TMEM184A或其相关自噬通路，可能恢复MHC-I缺陷型肿瘤的抗原呈递功能，为克服MSS CRC等恶性肿瘤的免疫耐受提供潜在联合治疗策略。