PNAS | 复旦大学范小勇等发现抗结核治疗新靶点：靶向TagA阻断Mtb在亚硝化应激下的DNA修复

本研究旨在探究结核分枝杆菌（Mtb）在宿主巨噬细胞亚硝化应激环境中修复DNA损伤的分子机制。Mtb感染后，巨噬细胞极化至M1促炎状态并产生大量活性氮物种，诱导细菌DNA烷基化损伤。通过转座子插入测序（Tn-seq）筛选，研究团队鉴定出tagA基因是Mtb在M1极化巨噬细胞中存活的关键因子。机制研究表明，TagA蛋白具有3-甲基腺嘌呤（3-MA）切除活性，能有效修复由亚硝化应激引起的DNA烷基化损伤，其中Glu48残基是底物结合的关键催化位点。体内实验证实，利用药物抑制iNOS活性或敲除斑马鱼nos2a基因，可消除ΔtagA突变体的存活缺陷。结论指出，TagA作为一种DNA修复酶，通过保护Mtb基因组免受亚硝化应激下的烷基化损伤，促进了细菌在M1极化巨噬细胞及宿主感染过程中的存活。该发现揭示了Mtb适应宿主免疫微环境的新机制，为抗结核治疗提供了潜在新靶点。