Adv Sci | 乳酸如何关上线粒体的“死亡之门”：同济大学房林等团队揭示ANT2乳酸化通过抑制mPTP让TNBC躲过化疗免疫攻击

本研究聚焦三阴性乳腺癌（TNBC）对化疗联合免疫治疗的固有耐药性问题。背景方面，代谢重编程与肿瘤免疫逃逸的协同机制尚不明确，乳酸作为关键代谢产物，其胞内作用未探明。研究目的旨在揭示肿瘤内源乳酸如何通过分子机制加固线粒体，抑制免疫原性细胞死亡（ICD），导致治疗抵抗。结论发现，肿瘤乳酸水平升高通过广泛抑制泛凋亡介导耐药。机制上，化疗刺激下KAT8催化ANT2第92位赖氨酸乳酸化，修饰后的ANT2招募PGAM5使CypD去磷酸化，从而抑制mPTP开放，维持线粒体稳态。靶向KAT8-ANT2界面的竞争性肽段可解除此抑制，恢复化疗免疫疗效。本研究揭示了有氧糖酵解与线粒体稳态的深层关联，为提升TNBC治疗提供了新靶点。