EMM | 肿瘤干细胞的“燃料箱”：中国药科大学郑禄枫/徐盛涛团队揭示ISG化修饰如何锁定CYP4Z1为乳腺癌干细胞供能

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，肿瘤干细胞（TICs）是驱动肿瘤复发、转移和耐药的关键，但其调控机制尚不明确。中国药科大学郑禄枫和徐盛涛团队在《实验与分子医学》发表研究，揭示CYP4Z1是乳腺癌TICs的关键驱动因子。通过构建转基因小鼠模型并结合单细胞转录组、空间转录组及脂质组学分析，研究发现CYP4Z1在乳腺上皮细胞中高表达，其表达与TICs干性特征增强及不良预后相关。机制上，ISG15介导的ISGylation修饰在K259、K279和K502位点稳定CYP4Z1蛋白，通过竞争性抑制其泛素化降解，同时增强其酶活性并促进其向内质网定位，从而上调甘油三酯合成和脂滴形成，为TICs提供能量和维持干性。基于此，团队开发了高选择性的CYP4Z1抑制剂BM-51，该化合物在体内外有效抑制TICs特性，并能与化疗药物阿霉素协同抗肿瘤，且安全性良好。结论：该研究首次阐明了ISGylation修饰-CYP4Z1-脂代谢轴在乳腺癌干细胞维持中的核心作用，为靶向TICs的乳腺癌治疗提供了新的策略和候选药物。