Adv Sci | 黑色素瘤的"护身符"被扯下：中南大学粟娟等发现WDR12-CCT7-CD276轴与联合免疫带来治疗的希望

本研究基于黑色素瘤免疫治疗耐药性的临床挑战，背景在于现有PD-1/PD-L1抑制剂对黑色素瘤患者总体应答率不足40%，且部分患者因替代性免疫检查点如CD276（B7-H3）的高表达而产生免疫逃逸。研究目的旨在探究WDR12蛋白在黑色素瘤免疫治疗耐药中的分子机制，并开发新的联合治疗策略。通过分析免疫治疗无应答患者样本，发现WDR12表达显著升高。机制上，WDR12与伴侣蛋白CCT7协同作用，稳定CD276蛋白，抑制T细胞活性。进一步筛选出小分子抑制剂SU14813，该分子能特异性结合WDR12，降低CD276稳定性，解除对CD8+ T细胞的抑制。体内实验证实，SU14813与抗PD-1抗体联合治疗可显著增强抗肿瘤效果，逆转免疫治疗耐药。结论：本研究明确了WDR12-CCT7-CD276信号轴在维持黑色素瘤免疫耐药中的关键作用，并提出靶向WDR12联合PD-1阻断是一种极具前景的治疗策略。