PNAS | 中山大学张壮壮等团队发现去势抵抗性前列腺癌治疗新策略

背景：去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是雄激素剥夺治疗（ADT）失败后的致死性疾病，其发生发展伴随着表观遗传重编程和细胞外基质（ECM）重塑，但两者间的相互作用及对耐药的影响尚不明确。研究目的：本研究由中山大学张壮壮等团队在PNAS发表，旨在揭示DNA甲基化与H3K27me3之间的补偿性表观遗传开关在CRPC中的作用，并探索联合靶向DNMT和EZH2的治疗策略。结论：研究发现，DNMT抑制剂会诱导EZH2依赖性的H3K27me3在ADAMTS1基因位点积累，抑制胶原酶ADAMTS1的表达，从而维持纤维化微环境并促进耐药。同时靶向DNMT和EZH2可打破此表观遗传可塑性，重新激活ADAMTS1，降解胶原基质，抑制FAK/MAPK机械转导信号并逆转上皮-间质转化。在免疫完整模型中，该联合治疗实现了超90%的肿瘤抑制效果，增强CD8⁺ T细胞浸润（增加11.4倍），减少免疫抑制细胞，逆转免疫抑制状态。该研究确立了表观遗传-ECM协同进化是CRPC的重要特征，并提出了一种瓦解治疗耐药微环境的联合治疗新策略。