华人学者一作！殊途同归：《Cell》发现三种神经退行性疾病竟共享相同的DNA损伤机制

本文发表在《Cell》期刊上，由哈佛医学院Christopher A. Walsh团队完成，第一作者兼通讯作者为华人学者Zinan Zhou。研究背景：肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)和阿尔茨海默病(AD)是三类常见的神经退行性疾病，病理特征不同（ALS/FTD以TDP-43蛋白聚集为标志，AD以淀粉样蛋白和tau蛋白缠结为特征）。研究目的：探究这三种疾病在神经元DNA损伤层面是否存在共同机制。研究利用单细胞全基因组测序技术分析了469个神经元（来自C9ORF72型ALS、FTD、AD患者及正常对照组）。结论：三种疾病的神经元均表现出体细胞单核苷酸变异和插入/缺失突变显著增加，尤其在sIndels方面（可达1000个以上，相当于数百年积累）。突变特征分析识别出一种与拓扑异构酶1(TOP1)介导的突变特征高度相似的sIndel过程，影响22% ALS、76% FTD和61% AD神经元（对照组仅2%）。进一步实验证实疾病神经元中TOP1-DNA共价复合物显著增加。值得注意的是，该突变过程具有脑区特异性，在小脑神经元中未发现。本研究揭示了TDP-43蛋白病和tau蛋白病虽病理特征迥异，但在基因组不稳定性层面共享TOP1相关sIndel突变这一共同分子机制，为靶向TOP1介导的DNA损伤通路作为通用治疗策略提供了依据。