【J. Med. Chem.】中国药科大学陆涛/陈亚东/卢帅团队报道RIPK1抑制剂抗血吸虫肝纤维化新突破

本文报道了中国药科大学陆涛/陈亚东/卢帅团队与江苏省血吸虫病防治研究所宋丽君团队联合研发的新型RIPK1抑制剂LT-1339-553（化合物30）。背景方面，血吸虫感染导致的肝纤维化是晚期血吸虫病人的主要临床症状，肝纤维化是慢性肝病进展的关键病理驱动因素，RIPK1作为坏死性凋亡通路上游关键激酶成为极具潜力的抗纤维化药物靶点。研究目的旨在通过虚拟筛选和系统性结构优化，开发高效高选择性的RIPK1抑制剂。结论显示，该化合物能强效抑制RIPK1激酶活性（IC50=4.32 nM），抗TSZ诱导的HT-29细胞坏死性凋亡（EC50=14.43 nM），对RIPK1具有高选择性（>100倍 vs RIPK2/3）。在血吸虫感染诱导小鼠肝纤维化模型中，腹腔注射和口服两种给药方案均显著降低肝脾指数、血清ALT/AST肝损伤标志物，缩小虫卵肉芽肿面积并抑制胶原异常沉积，且表现出良好口服生物利用度和安全性。机制层面，LT-1339-553通过阻断RIPK1介导的坏死性凋亡，下调AKT/PI3K/NF-κB与IL-17信号通路，抑制促炎因子释放，为肝纤维化靶向新药开发提供了新方向。