【Angew. Chem.】英国牛津大学：α,β-不饱和酯的催化不对称分子内氮杂-Michael加成反应

本文报道了英国牛津大学Darren J. Dixon课题组开发的一种双功能亚氨基次膦烷（BIMP）催化的α,β-不饱和酯对映选择性分子内氮杂-Michael加成反应。背景方面，手性饱和氮杂环广泛存在于天然产物和药物中，尤其是螺环吡咯烷和哌啶因其明确的三维结构在改善药物与生物靶标结合能力方面受到关注，但传统上酯类Michael受体的催化不对称反应具有挑战性。研究目的在于发展一种无需预活化策略、操作简便且底物广泛的通用方法。结论方面，通过精心设计催化剂并优化反应条件，作者以高达99%的产率和97.5:2.5 er的对映体比例成功合成了吡咯烷、哌啶和吲哚啉衍生物。该方法对磺酰胺基团、Michael受体及中间系链上取代基的变化均展现出优异兼容性，并在降低催化剂载量至10 mol%时成功放大至1.5克规模（产率98%，er 96:4）。此外，通过产物的下游衍生化（如脱磺酰基、氧化为内酰胺及转化为叠氮化物后与生物素炔烃进行点击化学）进一步证明了其合成实用价值。该反应在空气氛围下使用工业级溶剂进行，表现出对微量水分的优异耐受性，为构建高度对映体富集的含氮杂环提供了简洁高效的途径。