Mol Cell | 蛋白的“保护伞”失效：浙江大学沈承勇/张克兢发现TDP43失去关键修饰后变身“神经毒性垃圾”，驱动渐冻症

背景：肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命性神经退行性疾病，其病理特征为TDP43蛋白包涵体在大多数患者中广泛存在，而调控TDP43溶解性的机制尚不完全明确。研究目的：本研究旨在探索TDP43蛋白的S-酰基化修饰如何影响其凝聚行为，并阐明该修饰在ALS发病过程中的作用。结论：研究发现，TDP43在S-酰基转移酶zDHHC23的作用下发生S-酰基化修饰，主要发生在Cys244位点，该修饰通过减少TDP43与PARP1及PAR修饰蛋白的异常相互作用，维持其液态样特性，从而抑制病理性凝聚。缺失S-酰基化的TDP43包涵体会捕获翻译机器并抑制胞质蛋白翻译，导致神经毒性。在家族性ALS相关的TDP43突变体、SOD1-G93A小鼠及C9orf72-ALS诱导多能干细胞的神经元中，TDP43的S-酰基化水平均下降，提示该修饰异常广泛参与ALS发病。该研究揭示了TDP43的一种新的修饰形式，为理解ALS中TDP43病理性凝聚的调控机制提供了深入认识。