Science｜HNF1B通过“前馈环路”整合信号，驱动肾病进展

背景：慢性肾脏病（CKD）是全球性公共卫生挑战，即使原始致病因素消除后肾功能仍会持续恶化，其自我延续的分子机制尚不明确。研究目的：探究转录因子HNF1B在CKD进展中的作用机制，以及其如何通过前馈环路驱动疾病持续恶化。结论：研究发现，HNF1B是维持肾小管稳态的关键转录因子，其表达在CKD中受肾小管应激表观遗传抑制而下降。HNF1B缺失导致肾小管上皮细胞异常进入细胞周期，引发复制应激、DNA损伤和细胞凋亡，最终推动CKD进展。同时，CKD相关应激（如白蛋白尿、干扰素-γ）会进一步抑制HNF1B活性，形成“应激—HNF1B抑制—上皮损伤—更严重应激”的自我强化前馈环路。临床数据分析证实HNF1B靶基因表达降低与人类CKD严重程度强相关。研究揭示了HNF1B作为连接罕见单基因肾病与常见多因素CKD的共同机制，为阻断CKD进展提供了新治疗靶点。