PNAS︱徐俊杰团队揭示RNA乙酰化修饰调控肝内胆管癌恶性进展与免疫逃逸新机制

肝内胆管癌（ICC）恶性程度高、预后极差，其免疫抑制性微环境导致免疫治疗响应率低。该研究首次系统揭示RNA乙酰化修饰酶NAT10通过催化mRNA上的N4-乙酰胞嘧啶（ac4C）修饰，稳定染色质重塑因子CHAF1A的mRNA并上调其表达，进而表观沉默内源性转座子HERV9NC，减少胞内dsRNA积累并抑制MDA5/RIG-I天然免疫通路，最终降低CD8+T细胞浸润，塑造免疫抑制性肿瘤微环境并介导免疫逃逸。研究基于大样本多组学筛选、功能实验及动物模型验证，证实NAT10作为ICC关键致癌驱动因子，其抑制剂（Remodelin与Panobinostat）可有效抑制肿瘤生长、激活天然免疫并增加CD8+T细胞浸润，为ICC的靶向与免疫联合治疗提供了新靶点与理论依据。