Cell Stem Cell丨Yamanaka团队揭示eIF4G2调控成体小肠干细胞命运

本文背景是蛋白质翻译起始在发育和再生过程中可被重新编程，eIF4G2作为非经典翻译起始因子参与选择性翻译，但其在成体组织中的生理功能因基因敲除致死而未知。研究目的是揭示eIF4G2在维持成体小肠干细胞（ISC）命运中的作用及其分子机制。结论表明：eIF4G2缺失导致ISC耗竭、分泌分化受损及隐窝细胞死亡，并引发细胞身份向胎儿样逆转，这种表型可持续数月。机制上，eIF4G2通过选择性翻译染色质调控因子CREBBP和EP300来维持全局组蛋白乙酰化水平，缺失后KAT3蛋白减少、H3K27ac从ISC增强子解离并重新分布至胎儿样元件，导致Wnt-Notch通路失活和YAP/TEAD胎儿程序激活。成体ISC高度依赖eIF4G2维持的KAT3活性保持身份，而胎儿上皮因YAP高活性对KAT3抑制更具耐受性。该研究将选择性翻译与表观遗传调控直接联系起来，揭示了干细胞命运决定的新机制。