从“占位”“绕路”到“反转乾坤”——程卯生-刘永祥-林斌团队用一副“金手套”破解困扰小檗碱仿生合成的难题

本文报道了程卯生-刘永祥-林斌团队在仿生合成领域的重要突破。背景: 四氢异喹啉类生物碱(如小檗碱)的核心C环构建长期面临区域选择性难题——天然路径由小檗碱桥酶在空间位阻大的C-8'位精准成键，而化学合成中分子更倾向反应于空间开阔的C-13位，导致过去需采用“占位/导向”或“改变构建顺序”等绕路策略。研究目的: 开发一种不依赖底物预官能团化的直接催化方法，通过调整底物分子“姿态”实现C-8'位选择性成键。结论: 团队发现金(I)催化剂上的膦配体是关键——刚性三苯基膦配体通过持续空间排斥迫使底物构象翻转，使C-8'位暴露并优先反应(产率76%)，实现选择性完全反转; 而柔性环己基或小体积配体则无法实现此效果。基于此，团队利用两种金催化剂合成了33种四氢异喹啉生物碱(多仅需3-4步)，涵盖原小檗碱、别隐品碱和白毛茛碱等家族，体现了“途径经济性”理念。该工作通过配体空间效应构建仿酶活性口袋，为天然产物高效合成提供了新范式。