Leukemia | 厦门大学陈兰芬/周大旺团队揭示NPM1突变驱动AML发生新机制并开发靶向siRNA疗法

背景：NPM1突变是成人急性髓系白血病（AML）最常见的驱动变异，约占30-35%，突变导致蛋白胞质错位，通过表观遗传重编程上调HOXA、MEIS1等致瘤因子表达，从而驱动AML发生，但缺乏直接靶向突变型NPM1c的可成药口袋。研究目的：本文旨在开发一种能精准区分野生型NPM1并沉默突变型NPM1c的siRNA，评估其抗白血病疗效，并阐明NPM1c突变驱动AML发生发展的新机制。结论：研究成功设计出特异性沉默突变NPM1c的siRNA，通过化学修饰优化获得长效高活性分子，体外证实其显著抑制AML细胞增殖、诱导凋亡与分化。机制上，敲低NPM1c可削弱KAT7与p300在靶基因调控区的占位，下调H3K14ac与H3K27ac水平，抑制靶基因表达。在动物模型中，利用LNP包封和预注射空LNP策略，siRNA有效富集至造血生态位，在CDX和PDX模型中延缓白血病进展并延长生存期，对非突变模型无响应。此外，siNPM1c与menin抑制剂联用有协同效应，且能克服MEN1-M327I耐药突变。该研究为NPM1突变型AML治疗提供了新策略，相关技术已申请专利。