Nat Biomed Eng | 王英骁/钱煦团队揭示肿瘤力学软化驱动CAR-T抵抗，并建立机械重编程治疗新策略

本研究由南加州大学王英骁教授团队与加州大学圣迭戈分校钱煦教授等合作，于2026年7月6日在Nature Biomedical Engineering在线发表。背景：CAR-T细胞疗法在实体瘤中疗效受限，肿瘤机械微环境的作用尚不明确。研究目的：探究软性细胞外基质是否及如何诱导肿瘤细胞产生CAR-T治疗抵抗，并开发相应策略来识别和逆转这种抵抗。结论：研究发现软性基质通过增强胞外ATP释放和持续性钙信号，诱导肿瘤细胞进入一种兼具柔软性、癌症干细胞样特征和免疫治疗抵抗的状态（即“mechano-stemness”）。研究团队开发了遗传编码的mechano-recorder系统，用于记录并分选经历软性机械刺激的肿瘤细胞，进一步将其改造为mechano-reprogrammer，使这些耐受细胞表达CD19抗原，从而被CD19-CAR-T细胞识别和清除。在小鼠肿瘤模型中，联合EGFR-CAR-T与CD19-CAR-T的组合策略显著抑制了肿瘤生长。该工作揭示了软性力学微环境驱动CAR-T抵抗的新机制，并建立了“机械信号感知—细胞状态记录—治疗靶点重编程”的合成生物学框架，为实体瘤治疗提供了新思路。