Nat Genet | 侯晋等发现代谢表观重塑的新型脾脏CD8 T细胞亚群促进脂肪肝纤维化

本研究基于4537例人群队列，发现脂肪肝患者脾脏增大与疾病进展正相关。通过单细胞转录组、三维基因组与多层表观组学技术，研究团队发现脂肪肝诱导脾脏产生新型TRNP1hiCD8+ T细胞亚群，该亚群通过代谢表观重塑促进肝脏纤维化。机制上，甲基缺乏驱动脾脏CD8+ T细胞染色质拓扑重构，包括DNA甲基化降低、H3K27me3抑制性修饰擦除、H3K27ac增强与超级增强子激活，以及拓扑关联结构域重构，进而启动TRNP1转录。TRNP1转录激活FURIN和CTSD蛋白酶，共同介导INSR-α的剪切与释放，INSR-α作为循环信使经脾静脉、门静脉到达肝脏，激活肝星状细胞驱动纤维化。靶向INSR-α的中和抗体及临床3期药物Ersodetug可显著抑制脂肪肝导致的肝纤维化，且不影响血糖和胰岛素水平。本研究揭示了肝脾互作促进脂肪肝疾病进展的机制，并为肝硬化治疗提供了新策略。