【2027年标书初稿】靶向INSIG1-SREBP2-STAT1代谢闸门逆转银屑病炎症的干预窗口研究

本文是针对2027年国自然面上项目的一份标书初稿，聚焦于银屑病炎症的代谢免疫调控机制。背景方面，银屑病是一种由先天免疫、Th17反应和表皮屏障异常共同维持的慢性炎症，而巨噬细胞的代谢感知如何转化为STAT1介导的炎症转录是一个关键问题。研究目的旨在验证“INSIG1-SREBP2-STAT1干预救援轴”是否构成一个可逆的代谢-炎症闸门，并探索其作为治疗干预窗口的可行性。结论方面，项目提出了一个可证伪的假说：在巨噬细胞中，当INSIG1低表达、SREBP2加工增强且STAT1活化时，通过INSIG1回补、抑制SREBP2加工或阻断STAT1通路，应能产生方向一致的抗炎救援效果。研究方案包括建立证据地图、定位关键细胞模型、进行正反扰动与救援实验，并在患者来源巨噬细胞、共培养体系和IMQ小鼠模型中验证该轴是否能在不泛化免疫抑制的前提下降低炎症指标和皮损评分。项目强调证据分级、方向一致性和救援闭环，以此判断该轴是否为银屑病炎症的核心因果机制。