【2027年标书初稿】COL1A1-ITGB1-YAP机械转导轴连接基质硬化与DCIS浸润前沿突破的机制研究

该研究以乳腺导管原位癌（DCIS）向浸润性乳腺癌（IBC）转化的前沿区域为场景，提出COL1A1/LOX-ITGB1-FAK/SRC-YAP机械转导轴在浸润调控中的核心机制。背景上，DCIS突破基底膜浸润是决定患者复发风险和治疗强度的关键事件，但驱动这一空间屏障突破的分子机制仍未明确。研究目的是验证基质硬化是否通过COL1A1富集和LOX介导的交联，激活ITGB1-FAK/SRC通路并促进YAP核转位，从而导致MMP输出和侵袭性可塑性增强，最终加速DCIS浸润。方法从空间定位、因果扰动、救援验证和跨模型复核四个层面展开：在同步DCIS/IBC样本中通过多重IF、空间转录组和原位杂交确认轴分子是否在浸润前沿富集；在类器官、共培养及可调硬度基质模型中进行正反向扰动及回补实验；并用独立样本复核结论。结论预期形成一个可证伪的机制闭环：即前沿定位、通路激活、功能增强、阻断减弱、救援恢复。若任一环节不成立，则结论强度相应降级。这一框架为DCIS的早期干预和风险分层提供了新的理论依据和可审计的验证范式。