Science丨精准溯源！化学诱导的皮肤肿瘤，起源于长寿的上毛囊干细胞

背景：在癌症生物学中，鉴定肿瘤的起源细胞是核心问题。传统基因工程小鼠模型表明皮肤肿瘤可源于多种细胞，但无法完全反映环境诱变剂和肿瘤促进剂引发的肿瘤机制。研究目的：本研究利用经典的DMBA联合TPA两阶段小鼠皮肤化学致癌模型，结合体内荧光谱系追踪、单细胞转录组测序和双链测序技术，旨在精准溯源化学诱导皮肤肿瘤的起源细胞，并揭示其分子机制和突变细胞动态竞争规律。结论：研究精准锁定化学诱导皮肤肿瘤起源于长寿的上毛囊Lgr6+和Lrig1+干细胞，而非传统认为的毛囊隆突区干细胞。机制上，上毛囊干细胞高表达代谢酶Ephx1和Cyp1b1，能将致癌物DMBA转化为活性形态，且干细胞本身具有内在的肿瘤起始易感性。研究发现起始突变细胞（如Hras Q61L）可潜伏长达一年，在促癌剂刺激下爆发成瘤。同时揭示了正常皮肤中突变克隆的竞争性抑制规律：Hras突变克隆会抑制并淘汰自发的Kras突变克隆。该研究重塑了致癌初始阶段的认知，为癌症预防提供了通过改变组织内选择压力抑制高恶变潜能克隆扩张的新思路。