Nat Cancer | 李凌团队揭示靶向ADSS2重塑嘌呤代谢可逆转AML对BH3模拟物耐药

本文基于李凌教授团队在Nature Cancer上发表的研究，探讨了靶向ADSS2重塑嘌呤代谢逆转AML对BH3模拟物耐药的机制。背景方面，BH3模拟物如维奈托克在AML治疗中有效，但获得性耐药限制了其长期疗效，且代谢重编程在耐药中起重要作用。研究目的为鉴定驱动BH3模拟物耐药的关键代谢节点，并开发新的联合治疗策略。研究通过动态BH3 profiling结合CRISPR筛选，发现嘌呤从头合成酶ADSS2是耐药关键驱动因子。机制上，ADSS2升高促进AMP合成，激活AMPK信号增强线粒体自噬，维持线粒体稳态，从而逃逸凋亡。MYC直接调控ADSS2表达，尤其在TP53突变AML中该轴更为关键。研究团队开发了ADSS2小分子抑制剂Cmpd3，在细胞和PDX模型中有效恢复对BH3模拟物的敏感性，协同降低白血病负荷，且对正常造血干细胞毒性较低。结论指出，该研究首次将嘌呤代谢、AMPK信号、线粒体质量控制与BH3模拟物耐药联系起来，为AML联合靶向治疗提供了新的代谢干预策略和理论依据，具有重要临床转化潜力。