Nat Nanotechnol | 刘昭飞团队开发空间选择性蛋白降解策略，重塑肝癌代谢与免疫微环境

该研究针对肝癌治疗中肿瘤微环境免疫抑制的问题，提出了一种新的空间选择性蛋白降解策略。背景上，肝癌细胞通过瓦伯格效应产生大量乳酸，借助MCT1和MCT4转运蛋白排出，导致肿瘤局部酸化，抑制抗肿瘤免疫。研究目的是开发一种技术，仅在肿瘤细胞中阻断乳酸代谢，而不影响正常细胞。团队利用CD147作为MCT1/4的必需伴侣蛋白，通过溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术，结合肝细胞特异性ASGPR受体，设计了具有酸性微环境响应特性的聚合物平台PARTAC。在多个原位肝癌模型中，该平台能精准降解肿瘤细胞中的CD147，从而抑制乳酸外排，降低乳酸积累，重塑免疫微环境，增加细胞毒性T细胞浸润并减少免疫抑制细胞。结论是，该策略显著增强了索拉非尼、抗PD-1免疫治疗及放疗的抗肿瘤效果，且安全性良好，为精准可控的蛋白降解药物研发提供了新技术框架。