Protein & Cell | 杜瀛瀛/阮科/刘行揭示TBK1-p62凝聚体轴介导EGFR-TKI耐药的新机制

本文研究了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）耐药的非小细胞肺癌，聚焦于液-液相分离和生物分子凝聚体的新机制。背景上，EGFR-TKIs如奥希替尼虽能改善EGFR突变肺癌患者的临床获益，但获得性耐药是限制患者生存的瓶颈，现有研究未能充分阐明其机制。研究目的旨在探讨TBK1-p62凝聚体轴在EGFR-TKI耐药中的作用，并寻找通过干预相分离恢复药物敏感性的策略。结论显示，在耐药细胞和临床组织中，p62凝聚体显著增加，且TBK1通过磷酸化p62第403位丝氨酸驱动其液-液相分离形成凝聚体，维持耐药表型。高选择性TBK1抑制剂GSK8612能破坏p62凝聚体形成，与EGFR-TKIs联用可协同抑制耐药细胞和肿瘤生长。该研究首次从“凝聚体稳态失衡”角度揭示了TBK1-p62调控机制，为克服EGFR-TKI耐药提供了新理论依据和潜在转化方向。