Cancer Res | 中山大学元云飞等团队发现仑伐替尼耐药新解法：卡格列净靶向HSPA6相分离轴恢复铁死亡敏感性

本文探讨了肝细胞癌(HCC)中仑伐替尼耐药的分子机制。研究背景在于，长期使用仑伐替尼会导致治疗耐药性，严重削弱疗效。研究目的旨在阐明驱动耐药的分子机制，以寻找克服耐药的新策略。研究通过整合全基因组CRISPR筛选、转录组学和蛋白质组学分析，鉴定出HSPA6是仑伐替尼耐药的关键驱动因子。HSPA6通过招募去泛素化酶USP9X稳定抗氧化酶TXNRD1，抑制仑伐替尼诱导的铁死亡。此外，HSPA6通过其IDR1结构域在药物刺激下发生液-液相分离，形成生物分子凝聚体，进一步增强TXNRD1稳定性和铁死亡抵抗。基于此机制，研究者发现FDA批准的SGLT2抑制剂卡格列净可以直接靶向HSPA6，破坏耐药轴，恢复肿瘤对铁死亡的敏感性，并在患者来源模型中与仑伐替尼产生协同抗肿瘤作用。结论表明，本研究揭示了一种由生物分子凝聚体驱动的耐药机制，并提出了具有临床转化潜力的克服仑伐替尼耐药的新策略。