Adv Sci丨陈西团队开发“内吞降解抗体”：极简设计攻克“不可成药”靶点

本文介绍了一种名为Endobody（内吞降解抗体）的新型嵌合体结构，由纳米抗体和细胞穿透肽（CPP）直接连接而成，旨在解决现有膜蛋白降解剂（如LYTACs）依赖特定内吞受体、结构复杂及无法基因编码等问题。研究由哈尔滨工业大学陈西教授团队在Advanced Science期刊上发表。通过对阳离子型、两亲型和疏水型CPP的系统比较，发现阳离子R9CPP表现最优，内吞效率高且毒性低。Endobody具备模块化特性，可通过更换纳米抗体靶向不同蛋白，尤其成功实现了对卵巢癌标志物HE4（人附睾蛋白4）这一“不可成药”靶点的约90%降解，并抑制了癌细胞增殖。此外，团队利用其基因编码优势设计了双特异性Endobody，可同步降解细胞外HE4和膜上EGFR；升级版EER9P1通过引入蛋白酶体靶向结构域，实现溶酶体和蛋白酶体双通路降解，显著提升了效率。研究结论表明，Endobody以其极简结构、基因可编码、受体非依赖和靶向无口袋蛋白等优势，为膜蛋白降解领域提供了高效、可编程的新工具，有望加速下一代蛋白降解药物开发。