Cell Death Differ | 边学利团队揭示PKCδ-磷酸化触发SUMO化稳定G6PD重塑代谢促进肝癌氧化应激生存与化疗抵抗新机制

本研究由南昌大学边学利团队在Cell Death & Differentiation发表，探讨了肝癌细胞在氧化应激下通过代谢重编程产生化疗耐药的机制。背景：肝癌代谢适应性强，易产生化疗耐药，其中G6PD作为磷酸戊糖途径的关键酶，对维持氧化还原平衡至关重要，但其在氧化应激下的动态调控机制不明。研究目的：揭示G6PD在氧化应激下被稳定和激活的分子机制，并探究其在肝癌氧化应激生存和化疗耐药中的作用。结论：研究发现，氧化应激触发PKCδ磷酸化G6PD的T236位点，该磷酸化通过空间位阻阻断去SUMO化酶SENP1的结合，从而促进K238位点的SUMO化，导致G6PD稳定并增强其酶活性。这一“磷酸化-SUMO化”级联信号重塑了肝癌细胞的代谢流，增强了NADPH和核糖-5-磷酸的供应，帮助癌细胞抵御氧化损伤并产生对顺铂等化疗药物的耐药性。在临床样本中，G6PD的T236磷酸化水平与患者预后不良显著相关。该研究揭示了肝癌代谢适应的新机制，并为靶向PKCδ或G6PD修饰提供了潜在治疗策略。