Adv Sci | 薛万江/胡懿淋团队破解胃癌放疗抵抗新通路，靶向纳米药物实现放疗增敏

本文研究了胃癌放疗抵抗的新机制。背景：放疗是晚期胃癌的核心治疗手段，但放疗抵抗是主要瓶颈。焦亡作为一种促炎性细胞死亡形式，在放疗抗肿瘤中起重要作用，但其调控机制尚不完全清楚。研究目的：探索SUMO化修饰在放疗诱导焦亡中的作用，并开发新型放疗增敏策略。结论：研究发现，肿瘤高表达LTβR会削弱放疗效果。机制上，电离辐射诱导LTβR发生N40位点N-糖基化修饰，使其稳定性增加并向细胞核转运，核内LTβR作为支架招募SUMO连接酶TRIM28，介导RNA结合蛋白PCBP2的K37位点SUMO化修饰，进而增强SARM1翻译，抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD焦亡通路，导致放疗抵抗。通过虚拟筛选获得小分子EMD638683，可阻断LTβR糖基化，恢复焦亡。构建的cRGD修饰脂质体纳米制剂能高效靶向胃癌病灶，联合放疗显著抑制肿瘤生长且安全性良好。该研究揭示了糖基化-SUMO化-翻译重编程介导焦亡抑制的新通路，为临床放疗抵抗胃癌提供了潜在标志物和治疗靶点。