Cell子刊 | 安徽医科大学张玲玲/张贤政揭示类风湿关节炎治疗新靶点

类风湿关节炎(RA)是一种慢性自身免疫病,以免疫细胞浸润和成纤维样滑膜细胞(FLS)炎症活化为特征。中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)加重病情,而CCDC25被证实是NETs-DNA的感受分子,但其在FLS活化中的作用尚不明确。本研究旨在检测RA-FLS中CCDC25表达水平,并探究其是否介导NETs诱发的内质网应激(ERS),进而促进FLS炎症活化。研究发现,RA-FLS中CCDC25表达上调,其二聚体形式减少、单体形式增多,仅单体CCDC25能结合NETs-DNA。结合后增强Rac1-Sar1相互作用,破坏COPII依赖的内质网-高尔基体转运,诱发ERS并促进FLS活化。体内实验表明,CCDC25敲除可减轻关节炎模型病变严重程度,缓解滑膜炎,削弱中性粒细胞与FLS的正反馈环路。结论:单体CCDC25作为NETs-DNA感受分子介导FLS炎症活化,有望成为RA的治疗新靶点。