PNAS | 内质网传感器的"跨界"任务：山东大学李双喜等团队揭示IRE1通过RQC双通路清理TDP-43

本文研究背景：肌萎缩侧索硬化症（ALS）与额颞叶痴呆症（FTD）以运动神经元变性为特征，其关键病理标志是TDP-43蛋白在细胞质中的错误定位及异常聚集。研究目的：探索调控TDP-43蛋白稳态的分子机制，寻找潜在治疗靶点。结论：山东大学李双喜团队发现内质网传感器IRE1通过核糖体相关质量控制（RQC）通路双机制调控TDP-43蛋白水平，即经典途径增强RQC核心组分Clbn/NEMF的转录，非经典途径直接与Clbn/NEMF物理相互作用。激活RQC通路或IRE1可减轻TDP-43毒性并改善ALS/FTD小鼠模型的神经及认知功能，确立了IRE1–RQC轴在ALS/FTD治疗中的潜在价值。