Science | 短RNA伴侣重塑TDP-43构象对抗神经退行性病变

该研究针对TDP-43蛋白病（如ALS、FTD等）缺乏有效治疗手段的背景，旨在阐明短RNA分子作为分子伴侣抑制TDP-43异常聚集的机制，并筛选出高效的短RNA分子。研究发现，短RNA分子Clip34通过结合TDP-43的RNA识别基序（RRMs），变构破坏其朊病毒样结构域（PrLD）中保守螺旋区（CR）的稳定性，从而促进抗聚集的构象形成。通过序列优化，研究人员获得了活性更强的Malat1_start等短RNA。在C9orf72 ALS患者来源的运动神经元中，Malat1_start恢复了TDP-43的核质比例并纠正了异常基因剪接。在TDP-43蛋白病小鼠模型中，单次给药Malat1_start有效阻止了运动神经元的丢失，减小了已形成的TDP-43聚集灶，并部分恢复了Sort1基因的正常剪接。结论：短RNA分子通过变构机制重塑TDP-43构象，拮抗其异常聚集，并在患者细胞和动物模型中展现出逆转病理、恢复功能和神经保护的治疗潜力，为开发基于RNA的TDP-43蛋白病治疗策略提供了新方向。